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A Exposição Diária Permitida (PDE) é um limite que representa a dose de uma substância específica, abaixo da qual é improvável que ocorram efeitos adversos à saúde durante o período vital

A fabricação compartilhada de produtos farmacêuticos é uma das possibilidades que pode representar custo-efetividade no processo de expansão e diversificação, com racionalização de atividades produtivas e aumento da competitividade no setor farmacêutico. Esta possibilidade já é considerada na Europa de acordo com diretrizes locais específicas.

A contaminação cruzada é uma das principais preocupações nestas instalações compartilhadas, e os contaminantes originados deste processo podem representar riscos ao invés dos benefícios esperados, o que demanda um conjunto de medidas, que envolvem a aplicação de fundamentos de avaliação de risco para a validação de processos de limpeza, determinação de limites toxicológicos e outros, para atendimento aos requisitos de fabricação compartilhada.

A presença de contaminantes nas instalações pode ser resultado da liberação descontrolada de poeira, gases, vapores, aerossóis, reagentes, resíduos e outros, através de diferentes etapas e componentes dos processos (contaminação de equipamentos, roupas de proteção de operadores, falhas na limpeza etc.), demandando uma abordagem de avaliação e controle baseada no risco (risk-based approach).

Como medida para a redução de riscos, na Europa, é exigido que determinadas classes de produtos sejam fabricadas em instalações exclusivas ou segregadas, para “certos antibióticos, certos hormônios, certos citotóxicos, e certos medicamentos altamente ativos”. Devido à inexistência de orientações para fabricantes em relação aos diferentes produtos individuais que podem ser incluídos dentro destas classes segregadas que podem ter agora a fabricação compartilhada, a European Medicine Agency (EMA) publicou o documento Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities, que passou a vigorar na Europa a partir de junho de 2015.

Esta diretriz propõe um procedimento para o cálculo da Exposição Diária Permitida (Permitted Daily Exposure – PDE), através das etapas de (i) identificação de perigo e revisão de dados toxicológicos relevantes, (ii) identificação de efeitos críticos, (iii) determinação do Nível Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL) dos endpoints considerados efeitos críticos, e (iv) aplicação de fatores de ajustamento, levando em conta as incertezas envolvidas. A equação para cálculo da PDE é a mesma proposta na diretriz Q3C(R5) – Impurities: guideline for residual solvents da ICH. A Exposição Diária Permitida (PDE) é um limite que representa a dose de uma substância específica, abaixo da qual é improvável que ocorram efeitos adversos à saúde durante o período vital.

O documento publicado pela EMA em 2014 define estes critérios para a caracterização de limites baseados em avaliação de risco para fins de validação de limpeza, já que revisões recentes nas diretrizes de Boas Práticas de Fabricação – BPF (capítulos 3 e 5) indicam a necessidade de uma avaliação baseada no risco toxicológico.  A caracterização destes limites proposta na diretriz da EMA é baseada em dados toxicológicos e/ou farmacológicos (clínicos ou não-clínicos), e serve tanto como ferramenta de validação de limpeza como ferramenta para identificação de fatores e pontos críticos. Neste caso, estes limites baseados na avaliação de risco permitem aferir se o procedimento de limpeza empregado (considerado uma medida de redução de risco) é hábil para a redução do agente ao nível considerado aceitável, garantir a segurança de pacientes potencialmente expostos.

Além de remeter às diretrizes de BPF, o guia faz referência a outros documentos úteis na caracterização dos limites, incluindo o documento Guideline on the limits of genotoxic impurities publicado pela EMA em 2006 que define critérios para o estabelecimento de níveis de impurezas mutagênicas que resultem em um risco aceitável, considerando os cenários de exposição previstos.

No Brasil, a fabricação compartilhada está prevista apenas para produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e/ou alimentos, cuja fabricação em instalações e equipamentos pode ser compartilhada com medicamentos de uso humano, conforme a Instrução Normativa ANVISA/DC Nº 2 de 04/08/2015, todavia, ainda não há diretrizes específicas para a fabricação compartilhada de medicamentos incluídos nas classes segregadas.

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Carlos Matos dos Santos
Publicado por Carlos Matos dos Santos

Carlos Matos dos Santos é farmacêutico, toxicólogo e mestre em Saúde Pública pela USP. Atua como gerente de estudos especiais da Intertox nas áreas de Toxicologia Ambiental e Toxicologia Computacional & In Silico. É autor dos livros ‘Ácido Fluorídrico e Fluoreto: aspectos toxicológicos’ e ‘Toxicologia In Silico: fundamentos e aplicações’. E-mail: c.eduardo@intertox.com.br

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