Estima-se que o custo de desenvolvimento de um biossimilar é de cerca de US$ 250 milhões – menos de um quarto do desenvolvimento de um medicamento biológico originador¹

O biossimilar não é um medicamento novo. Ele é uma terapia já conhecida que utiliza um método novo de produção

Por Cristina Sanches

Com a expiração da patente de diversos medicamentos biológicos inovadores, aumenta a chegada de medicamentos biossimilares ao mercado, o que representa, para muitos pacientes, a possibilidade de acesso a terapias de última geração, de alta eficácia e a um custo reduzido. Mas para isso é preciso garantir que essas terapias sejam seguras.

Os princípios do desenvolvimento de um biossimilar se baseiam na totalidade das suas evidências. Cada etapa de produção deve contar com rigor científico para reduzir as incertezas residuais do passo anterior. Rosane Cuber, vice-diretora de Qualidade de Bio-Manguinhos/Fiocruz, explica ao Portal LabNetwork que as tecnologias utilizadas na fabricação de biossimilares são muito semelhantes às usadas na fabricação dos produtos biológicos de referência. Segundo ela, de forma geral, a produção do insumo farmacêutico ativo (IFA) de um biofármaco (biossimilar ou biológico de referência) pode ser dividida em duas etapas principais: upstream e downstream.

“O upstream consiste na etapa de produção de biomassa celular e, consequentemente, da proteína (biofármaco) de interesse. Geralmente, são utilizadas plataformas de cultivo celular (em biorreatores), onde se cria um ambiente propício para o crescimento de células, que na maioria das vezes são geneticamente modificadas para produção da proteína (biofármaco) de interesse, ou são células que naturalmente já produzem tal proteína. Já a etapa de downstream nada mais é do que o processo de purificação, a partir do sistema gerado no biorreator, no qual se objetiva recuperar a proteína (biofármaco) de interesse em um grau muito alto de pureza.”

Após estas duas etapas, a proteína purificada (IFA) é adicionada a uma formulação cuja função é estabilizar o produto que irá compor o produto final, sendo posteriormente envasado na sua embalagem primária, rotulado e embalado. “A obtenção de um registro sanitário de um biossimilar requer a comparabilidade de todas estas etapas, entre o biossimilar em questão e o biológico de referência. Portanto, na maioria das vezes, as plataformas de produção utilizadas são muito parecidas entre estas duas classes de produtos.”

O biossimilar não é um medicamento novo. Ele é uma terapia já conhecida que utiliza um método novo de produção. Em relação às terapias biológicas, sabe-se que, quanto mais tempo de mercado, mais alterações elas sofrerão, e isso não significa que essas mudanças sejam negativas. “Como os biossimilares são produtos desenvolvidos muito tempo depois do desenvolvimento dos seus respectivos biológicos de referência (dada a questão de proteção das patentes), é muito provável que as tecnologias aplicadas no processo de desenvolvimento e produção destes biossimilares sejam mais modernas e avançadas do que as utilizadas na época do desenvolvimento do produto de referência”, comenta ela.

Rosane destaca ainda que estas pequenas diferenças de plataformas tecnológicas e tecnologias de suporte geralmente trazem maior robustez e otimização ao processo, não impactando na estrutura molecular dos biossimilares, mas sim na maior eficiência de produção. “A obtenção de registro sanitário de um biossimilar, por agência regulatória reconhecida internacionalmente, como é o caso da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), é a comprovação oficial de que o biossimilar e o seu respectivo biológico de referência possuem alta semelhança ente si, no que diz respeito aos parâmetros de qualidade, eficácia e segurança.”

Processo produtivo complexo

Rosane Cuber, vice-diretora de Qualidade de Bio-Manguinhos/Fiocruz

Por se tratar de produtos biológicos, considera-se que seu processo produtivo é de alta complexidade, quando comparado com medicamentos sintéticos (base química). Isso porque trabalha-se com material vivo, células e, na maioria das vezes, organismos geneticamente modificados. “Pequenas variações nas condições de produção podem impactar no produto final, como a composição de meios de cultura (alimento para o crescimento celular), temperatura e outros parâmetros que devem ser muito bem controlados no processo produtivo. As áreas produtivas de medicamentos biológicos são áreas que requerem um alto grau de controle de parâmetros de pureza de ar; temperatura, umidade e pressão das salas; controle de acesso e grau de esterilidade para todos os materiais que adentram essas áreas”, comenta Rosane.

Os medicamentos biossimilares devem obrigatoriamente apresentar semelhanças em determinados pontos da molécula, enquanto são aceitas algumas pequenas variações em outros pontos. Estas diferenças são sutis e podem ocorrer, também, entre os diferentes lotes do biológico de referência. Elas não afetam a segurança, qualidade ou eficácia dos biossimilares, desde que os rigorosos padrões de qualidade sejam seguidos em todas as etapas.

“A exigência do padrão de qualidade é a mesma tanto para um produto biológico de referência quanto para o seu respectivo biossimilar. O que ocorre no processo de desenvolvimento de um biossimilar, que difere do biológico de referência, é que um exausto exercício de comparabilidade é exigido para o registro do biossimilar, o que possibilita dizer que após este processo de desenvolvimento a empresa detentora do registro obtém um conhecimento profundo sobre a molécula e seus parâmetros de qualidade, o que gera benefícios e maior confiança, principalmente, no que diz respeito aos processos produtivos, de reprodutibilidade e manutenção da qualidade entre lotes diferentes deste tipo de produto.”

Etapas de produção2

As etapas do processo básico de produção de biossimilares envolvem a geração da linhagem produtora, cultura e caracterização do banco celular, escalonamento do processo fermentativo, purificação da proteína e a formulação final.

– A geração da linhagem produtora (primeira etapa) é realizada inicialmente com a identificação da sequência genética da proteína desejada. Esse código genético é inserido em várias linhagens de células hospedeiras, que podem ser bactérias, leveduras ou células animais, por exemplo, para que produzam essa proteína;

– A cultura e caracterização do banco celular é realizada através da seleção da linhagem de células hospedeiras que produz a proteína de maneira mais eficaz;

– O escalonamento do processo fermentativo consiste em cultivar a linhagem de células hospedeiras, escolhida em máquinas denominadas reatores. Esse processo pode ser chamado, a grosso modo, de fermentação;

– A fase seguinte é a purificação da proteína. Trata-se de uma etapa que envolve o isolamento da proteína sem nenhum outro contaminante da célula (como DNA, impurezas diversas e proteínas agregadas) e utiliza procedimentos de filtração e centrifugação;

– Estando a proteína purificada, passa-se para o processo de formulação final. Neste momento, a proteína purificada é estabilizada e processada como medicamento, com a formulação e envase para comercialização.

Biológicos x biossimilares

Embora muitos biossimilares já estejam registrados em todo mundo, ainda existe uma certa resistência em sua indicação como terapia segura. Mas Rosane destaca que esses medicamentos já acumularam uma vasta quantidade de dados de segurança e eficácia, tanto através dos estudos clínicos para registro quanto pela condução dos estudos de vida real, que objetivam demonstrar a manutenção do perfil benefício-risco e comparabilidade de eficácia e segurança destes produtos em relação aos biológicos de referência em populações bem maiores e não controladas.

“São milhares de artigos científicos que hoje pavimentam o caminho dos biossimilares, com dados históricos de eficácia e segurança e que, em sua maioria, trazem perspectivas de um futuro de maior acesso, através da entrada crescente destes nos mercados. A superação quanto às críticas sempre se dará pelo campo científico e da informação qualificada. É possível descontruir a imagem equivocada de inferioridade dos biossimilares por meio do conhecimento ampliado sobre os mesmos, como rigor do seu desenvolvimento até o registro sanitário, tecnologias avançadas aplicadas no processo produtivo, dados de ensaios clínicos, experiência de uso em outros países e, mais recentemente, os dados provenientes dos estudos de vida real”, diz.

Ela ressalta ainda que temos vivenciado no Brasil o aumento do interesse pelo tema, com a realização de inúmeros eventos científicos voltados especialmente para a classe médica, dentre outros públicos, que têm reunido especialistas da área médica, laboratórios fabricantes e gestores. “Apenas com a informação e a experiência de uso, poderá se consolidar a eficácia e segurança dos biossimilares.”

Cenário nacional

O ritmo de aprovação de novos medicamentos biossimilares no Brasil aumentou, sobretudo nos últimos três anos. Até outubro de 2020, dos 32 já registrados pela Anvisa, 21 foram aprovados em 2018 e 2019 e outros cinco estavam em processo de aprovação.

Referências bibliográficas

1. Blackstone EA, Joseph PF. The economics of biosimilars. Health Drug Benefits, v. 6, n. 8, p. 469-78, 2013.

2. Berkowitz SA, Engen JR, Mazzeo JR, Jones GB. Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars. Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 29;11(7):527-40.

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