No estudo, o perfil genômico dos clones de câncer foi utilizado para identificar possíveis mecanismos genéticos de resistência

A quimioterapia do câncer é frequentemente dificultada pela resistência aos medicamentos. Uma estratégia comum para combater a resistência aos medicamentos em oncologia é aplicar um medicamento que pode sensibilizar as células cancerosas a um segundo medicamento, a chamada sensibilidade colateral ao medicamento.

A evolução pode influenciar na sensibilidade colateral ao medicamento, pois as mudanças ambientais podem ocasionar resistência a um medicamento, mas podem aumentar a sensibilidade a outro. Esses trade-offs evolutivos podem ser utilizados clinicamente através da aplicação de medicamentos para impulsionar o desenvolvimento do tumor a favor do paciente, um processo denominado “direção evolutiva”.

O mais recente estudo do grupo de Andrea Sottoriva do Institute of Cancer Research, em Londres, publicado recentemente na Nature Communications, enfoca a direção evolutiva e seu efeito no desenvolvimento de populações de células cancerosas.

Em resumo, células de câncer de pulmão, da linhagem HCC827, marcadas com códigos de barras individuais, foram expandidas em meio de cultura contendo inibidores de EGFR e MEK. Os clones de câncer derivados da pressão seletiva foram cuidadosamente monitorados ao longo do tempo e examinados quanto à sua história evolutiva. O perfil genômico dos clones de câncer foi utilizado para identificar possíveis mecanismos genéticos de resistência.

O uso da direção evolutiva em seu modelo de câncer de pulmão resultou na ocorrência de clones de câncer resistentes derivados às custas de um crescimento mais lento e de sensibilidade colateral aos agentes de segunda linha, demonstrando que os medicamentos poderiam ser utilizados para controlar as populações de câncer.

Dê uma olhada nesta abordagem promissora para tratar a resistência aos medicamentos durante o tratamento do câncer e descubra como a plataforma de isolamento de célula única cellenONE® foi utilizada para isolar com sucesso clones cancerosos individuais: Exploiting evolutionary steering to induce collateral drug sensitivity in cancer (nature.com).

Figura 1. Limites das abordagens atuais para se estudar a evolução da resistência aos medicamentos contra o câncer por meio de cenários de aptidão. a) As abordagens atuais utilizam pequenas populações com rechapeamento e aumento da dose de medicamento para produzir linhas resistentes de novo ao longo de um período de 6–12 m. A dinâmica evolutiva neste cenário é altamente estocástica, com diferentes mutantes surgindo em momentos distintos em diferentes réplicas. b) A modelagem estocástica do tempo de espera para o surgimento de um clone resistente nas abordagens experimentais atuais mostra que isso é extremamente variável (replicação a cada 2 semanas, 1:10, taxa de mutação resistente 2 × 10−, 104 simulações). c) Os sistemas que acomodam grandes populações têm maior probabilidade de conter subclones resistentes preexistentes, podem ser cultivados sem replicação e levar a uma dinâmica evolutiva de resistência que pode ser amplamente determinística, reprodutível e previsível. d) Resumo das diferenças entre as abordagens atuais e a abordagem que propomos. e) O efeito seletivo de um medicamento em uma população heterogênea pode ser visualizado como um cenário de aptidão. Células geneticamente distintas são representadas por pontos no plano horizontal, enquanto sua adequação dentro de um determinado ambiente é o eixo vertical. Medicamentos diferentes têm paisagens diferentes, selecionando contra clones diferentes. Para simplificar, aqui assumimos que, na ausência do medicamento, todos os clones são igualmente adequados (paisagem plana). A droga 1 altera a paisagem, selecionando para y e z, mas contra x. O medicamento 2 seleciona apenas para z e o medicamento 3 somente para y. f) Primeiro, uma população de células está presente na linha basal, representada aqui como igualmente adequada para simplicidade. g) O medicamento 1 seleciona clones que são resistentes ao medicamento 2. h) A aplicação do primeiro medicamento 3 leva ao direcionamento evolutivo de uma população que é inteiramente sensível ao medicamento 2. Aqui, os genótipos com valores abaixo do plano têm aptidão negativa e, portanto, sua frequência diminuirá até serem extintos. De: Exploiting evolutionary steering to induce collateral drug sensitivity in cancer (nature.com)

Mais informações:
Dra. Thabata Caruzo, Gerente de Vendas – LATAM
[email protected]

Tags:

plataforma de isolamento de célula única cellenONE®, quimioterapia, resistência aos medicamentos, sensibilidade colateral ao medicamento

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