Chamada de AG-490, substância impediu 60% da morte celular nos testes com animais. Estratégia abre caminho para os estudos envolvendo um novo alvo terapêutico

Avanços nos estudos que buscam a cura da doença de Parkinson são urgentes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a condição atinge 1% das pessoas com mais de 65 anos e chega a 4% entre a população com mais de 80 anos

Uma pesquisa do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP traz uma perspectiva promissora para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para o tratamento da doença de Parkinson, caracterizada pela morte precoce ou degeneração das células na região da substância negra do cérebro, responsável pela produção de dopamina (um neurotransmissor.) A ausência ou diminuição da dopamina afeta o sistema motor, causando tremores, lentidão de movimentos, rigidez muscular, desequilíbrio, além de alterações na fala e na escrita. Há também sintomas não-motores, como alterações gastrointestinais, respiratórias e psiquiátricas, por exemplo. Não há cura, apenas controle dos sintomas.

Publicada na revista Molecular Neurobiology, a pesquisa foi desenvolvida no Laboratório de Neurobiologia Celular, sob a coordenação do professor Luiz Roberto G. Britto, em conjunto com pesquisadores do Instituto de Química (IQ) da USP e da Universidade de Toronto, no Canadá. “Em camundongos, conseguimos diminuir cerca de 60% da morte celular inibindo o TRPM2 – um dos canais de entrada de cálcio nas células do cérebro. Isso foi feito com uma substância à base da molécula tirfostina, chamada de AG-490”, afirma Britto. “Os camundongos que não receberam a substância apresentaram um resultado 70% pior nos testes comportamentais”, acrescenta.

A estratégia, segundo ele, interferiu com uma das quatro vertentes conhecidas pela ciência pelas quais o Parkinson promove a morte dos neurônios. “Entre as causas estão algumas disfunções metabólicas e acúmulo anormal de proteínas, a neuroinflamação do cérebro, o estresse oxidativo provocado pelo acúmulo de espécies reativas de oxigênio e o aumento na atividade dos canais de entrada de cálcio — que nós conseguimos impedir ao menos em parte”, explica Britto. “Em todas as células do organismo, quando esses canais estão muito ativos, a tendência é que ocorra uma sobrecarga de cálcio. Isso ativa uma série de enzimas que degradam as estruturas das células, levando à sua morte”, complementa.

“Com o estudo, chegamos à conclusão de que quando bloqueamos o canal, a degeneração de neurônios, especificamente naquelas regiões onde os neurônios são mortos pela doença, diminuiu bastante. O mesmo aconteceu nos locais onde aqueles neurônios se projetam e têm contatos sinápticos, o que ajudou a preservar a dopamina, um neurotransmissor fundamental para os movimentos, entre outras funções”, explica.

Os testes foram realizados em camundongos que receberam injeção da toxina 6-hidroxidopamina, que simula os efeitos da doença de Parkinson. Os animais foram então divididos em dois grupos. Em um deles foi aplicada a substância AG-490; no outro, não. Após seis dias, passaram a ser realizados testes para avaliar a capacidade de equilíbrio e outros comportamentos motores dos animais. Depois de sacrificados, foi feita a contagem de neurônios que produzem dopamina na substância negra, que classicamente está envolvida com a doença. A região onde elas se conectam, o estriado, também foi estudada em termos da presença de sinapses dopaminérgicas. Em ambas as regiões, houve menor prejuízo com a administração do AG-490, tanto em termos comportamentais como em termos do número de células e terminais degenerados.

Próximos passos

Segundo Britto, antes de avançar para testes clínicos serão necessários muito mais estudos. “Para que tenhamos um fármaco à base de AG-490, precisamos ter certeza de que essa substância funciona depois da aplicação da toxina, já que, por enquanto, ela foi administrada ao mesmo tempo da injeção da toxina que produz o modelo de Parkinson. Vamos também testar animais geneticamente modificados para o TRPM2, esperando que eles sejam mais resistentes em termos da morte neuronal neste modelo. Além disso, é preciso estudar as possíveis consequências colaterais da injeção da substância.”

O estudo é fruto de uma linha de pesquisa de Britto, que investiga o assunto há mais de dez anos. Esta etapa da pesquisa foi desenvolvida durante a tese de doutorado da bióloga Ana Flávia Fernandes Ferreira. Em um estudo anterior, feito pelo mesmo grupo, foi obtido um resultado similar com outra substância, o carvacrol, para bloquear outro canal celular, o TRPM7, que faz parte da mesma família de canais para o íon cálcio que o TRPM2.

Avanços nos estudos que buscam a cura da doença de Parkinson são urgentes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a condição atinge 1% das pessoas com mais de 65 anos e chega a 4% entre a população com mais de 80 anos. Um estudo publicado na revista Lancet mostra que entre 1990 e 2015 os casos de Parkinson dobraram em virtude do envelhecimento da população mundial, saltando de cerca de 26 mil para cerca de 62 mil a cada um milhão de habitantes.

“Neste sentido, as perspectivas para o futuro não são boas, porque imagina-se que até 2050 parte considerável dos idosos esteja vivendo até os 120 anos. As soluções então precisam ser imediatas para a segunda doença neurodegenerativa mais comum, atrás apenas da doença de Alzheimer. Hoje a Medicina trata apenas dos sintomas da doença para tentar melhorar a qualidade de vida do paciente, mas não impede que, com o tempo, eles progridam e que a degeneração das células do cérebro continue e agrave a doença.” Com informações do ICB

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alvos terapêuticos, doença de Parkinson, Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP

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